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间充质干细胞有望通过治疗患者酒精性肝病

提供者:上海雅吉生物科技有限公司   发布时间:2020/2/14  阅读次数:31次   进入该公司展台

  酒精性肝病(ALD)是全球范围内发病率和死亡率高的慢性肝病的主要原因。根据最近的一项回顾,中国的酒精性肝病患病率约为4.5%,令人震惊的是,它将超过美国(6.2%)和欧洲国家(6%),并且已经使邻国日本(1.56-2.34)相形见绌。
       酒精性肝病是一种复杂的疾病,涵盖了广泛的肝病灶,包括脂肪变性,酒精性肝炎(AH),进行性纤维化,肝硬化和肝细胞增生癌,可能会分别,同时或依次在患者中发生。酒精性肝炎是坏死性炎症过程可能导致在40%的病例肝硬化由于其与纤维化的进展最快关联,并且患者无酒精性肝炎处于发展肝硬化。
       严重的酒精性肝炎与极高的短期死亡率相关,在3个月时约20–50%,是最致命的疾病之一。尽管细胞损伤,氧化应激,炎症和细菌易位是酒精性肝病的驱动因素,并且已经进行了多次尝试来改善患者的预后,但是对于酒精中毒和糖皮质激素暴露于重症患者,仍然没有比这更成功的治疗方法。

       间充质干细胞(MSC)是可以从许多的身体部位,如骨髓(BM)[获得多能性细胞群],脂肪组织,脐带和胎盘。这些细胞易于分离,可以在培养中迅速扩增并分化为多种细胞谱系,似乎是细胞疗法的理想来源。

       先前的研究表明,TSG-6能够抑制许多信号传导途径,例如有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)途径和核因子(NF)-κB途径,并且这些信号传导途径也已经被在酒精性肝病。
       以前的研究还报告说,信号转导和转录激活子3(STAT3)信号传导途径在ALD的发病机理,和急性酒精摄入能激活STAT3信号。然而,尚不清楚STAT3信号传导与AH如何相关以及MSC是否可以通过TSG-6和/或与STAT3信号传导相互作用来发挥其在AH中的功效。因此以研究以下三个问题:首先,确认MSCs对AH的疗效;第二,探讨TSG-6与MSCs对AH的疗效的关系。第三,研究STAT3信号转导与MSCs治疗AH的相关性。
使用8-10周龄的雌性小鼠,引入两剂以上的乙醇管饲来诱导更严重的酒精性肝炎(AH)。
       在建模期的第3天,第6天和第11天,给AH组的小鼠灌胃单剂量的乙醇(31.5%乙醇(v / v),400μl/小鼠),而给对照组的小鼠灌胃等温的糊精麦芽糖(45%(w / v),400μl/小鼠)。
       在第10天,将有或没有转染的MSC腹膜内(ip)给予AH + MSC,AH + sc-MSC,AH + siTSG-6-MSC和AH + MSC + AG490组(5×10 6细胞/小鼠);注射MSC后,向AH + MSCs + AG490组(20μg/小鼠,腹腔注射)再加一剂AG490。
直到第11天,尽管AH组的肝脏/体重比与对照组相比更高,但所有组之间均观察到相似的体重增加。腹膜内注射MSCs(5×10 6个细胞/小鼠)可显着改善肝脏损伤参数,例如肝脏/体重比。
       在对照组中,除肝细胞膨胀外,没有发现明显的肝损伤迹象( i,n)。与这些数据一致,我们观察到腹膜内注射MSCs(5×10 6个细胞/小鼠)显着抑制了全身和肝脏的炎症反应,这反映在促炎细胞因子(即白介素(IL)-6,TNF-α,环-加氧酶(Cox)-2)与AH组相比,AH + MSC组的抗炎细胞因子(即IL-10,TSG-6)升高。
       接下来研究了MSC在AH中发挥治疗作用的机制。由于大量的研究报告,通过分泌作用,干细胞TSG-6在其他疾病模型,试图调查是否间充质干也由TSG的策略,通过分泌TSG-6工作-6击倒并模仿。
       与未经治疗的AH小鼠相比,腹腔注射5×10 6个细胞/小鼠可显着降低肝/体重比,肝酶以及血液和肝脂质。但是,腹膜内注射5×10 6 siTSG-6-MSCs /小鼠后,这些作用明显减弱,但是腹膜内注射5×10 6 sc-MSCs /小鼠后这些作用并未受到影响。同时,ipTSG-6(10μg/小鼠)的腹膜内注射显示出与MSC或sc-MSC注射相当的效果。氧化应激是ALD的已知驱动因素。
        研究人员观察到与未治疗的小鼠相比,腹腔注射5×10 6个 MSC /小鼠显着降低了肝MDA,但增加了GSH的肝储备,而注射siTSG-6-MSC却显着否定了sc-MSC,这与未治疗的小鼠明显相反rmTSG-6的给药模拟了MSC或sc-MSC的作用。
类似地,5×10周的腹膜内注射6的MSC /小鼠显着缓解了肝脂肪变性,肝细胞气球,坏死性炎症和相应的组织学分数。
       根据这些发现,siTSG-6-MSC而非sc-MSC显着降低了IL-6,TNF-α和Cox 2的水平(a –h)并增强了IL-10和TSG-6(a –h)。  5i–n)小鼠血液和肝脏发炎的水平。rmTSG-6的外源给药产生的结果与MSC和sc-MSC相似,但与siTSG6-MSC无关。间充质干细胞通过分泌TSG-6抑制STAT3信号传导减少乙醇诱发的肝损伤
       探讨可能的作用机制在小鼠MSCs的影响底层啊,评估了STAT3信号,因为STAT3据报道,ALD发挥显著作用。研究人员观察到STAT3信号传导的AH组显著激活相比于正常对照组,通过增加的磷酸化STAT3(P-STAT3)的水平所反映,尽管STAT3水平没有改变。 腹膜内给予MSC或sc-MSC但未给予siTSG-6-MSC(5×10 6个细胞/小鼠)后,p-STATs水平显着降低,但与未治疗的小鼠相比,STAT3水平没有变化。
此外,rmTSG-6的腹膜内注射产生磷酸化STAT3的类似抑制到MSC或SC-MSC的,而STAT3不受影响所示。
        有趣的是,与单独给予MSC相比,腹膜内注入AG490(一种STAT3信号抑制剂)和MSC可以进一步抑制p-STAT3,但不能抑制STAT3水平,这也导致AH的改善更为明显。所有这些数据均支持MSC通过TSG-6发挥作用,进而可能抑制STAT3信号传导。
 

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